生物治療——干細胞與免疫細胞  

干細胞概述

什么是干細胞
What are stem cells?

       干細胞即為起源細胞，是具有自我復制和多向分化潛能的原始未分化細胞，它可以分化成多種組織功能細胞或組織器官，醫學界稱其為“萬用細胞”由于其神奇的修復、分化與再生能力，被廣泛應用于大病治療、組織器官治療與再生、人體抗衰老等治療等領域。

干細胞概述

Overview of stem cells

干細胞的特點：
       多向分化潛能和自我更新是干細胞的基本特點。具體來講，干細胞具有以下一些生物學特點：

（一）屬非終末分化細胞，終生保持未分化或低分化特征，缺乏分化標記 。
（二）在機體的數目位置相對恒定。
（三）具有自我更新能力。
（四）能無限地分裂、增殖，可在較長時間內處于靜止狀態，干細胞可連續分裂幾代。
（五）具有多向分化潛能 ，能分化為各種不同類型的組織細胞；也具有分化發育的可塑性，在特定環境下，能被誘導分化成在發育上無關的細胞類型，其分化受所處周圍微環境的影響。
（六）分裂的慢周期性。
（七）干細胞通過兩種方式生長，一種是對稱分裂，形成兩個相同的干細胞，另一種是非對稱分裂方式，非對稱分裂中一個保持親代的特征，仍作為干細胞保留下來，另外一個子細胞不可逆的走向分化的終端成為功能專一的分化細胞。

干細胞的分類
Classification of stem cells

根據其發育階段可分為：
1、胚胎干細胞（Embryonic stem cells）

2、成體干細胞（Adult stem cells）

根據其分化潛能可分為：        

1、全能干細胞：可分化成人體的各種細胞，從而組成各種組織和器官，最終發肓成為一個完整的生物體（受精卵）

2、亞全能干細胞：是人體發育過程中存留于多種組織中的其分化能力接近于全能的成體干細胞。

3、多能干細胞：具有分化多種組織的潛能，但失去了發肓成完整個體的能力（間充質干細胞）

4、專能干細胞：由多能干細胞分化而來，只能向一種類型的細胞分化（肝臟干細胞等）

不同來源的干細胞
Stem cells from different sources

臍帶來源的間充質干細胞

       臍帶間充質干細胞（MSCs）具有較高的分化潛能，可向多個方向進行分化。它在骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經、肝、內皮和心肌等組織工程方面具有廣闊的臨床應用前景。

       能具有較強的免疫調節作用，可用于治療紅斑狼瘡和硬皮病等自身免疫性疾病，降低細胞或器官移植后的免疫排斥反應，提高細胞或器官移植的成功率;

       能修復損傷或病變的組織器官，用于治療骨和肌肉衰退性疾病、心腦血管疾病、肝病、腦及脊髓神經損傷和老年癡呆等。

羊膜來源的間充質干細胞

       具有廣闊的臨床應用前景，可用于治療內分泌系統、神經系統、循環系統、免疫系統、血液系統等疾病，同時可作為細胞模型被廣泛應用于體內外的細胞增殖、移植、分化和免疫調控研究。

胎盤來源的間充質干細胞

       具有強大的增殖能力和多向分化潛能，在適宜的體內或體外環境下具有分化為:上皮干細胞、神經干細胞、肝干細胞，肌細胞、成骨細胞、軟骨細胞、基質細胞等多種細胞的能力。可以用來修復受損或病變的組織器官，治療心、腦血管疾病、神經系統疾病、肝臟疾病、骨組織病、角膜損傷、燒傷燙傷、肌病等多種疾病。具有免疫調節作用，通過負性免疫調節功能，抑制機體亢進的免疫反應，使機體免疫功能恢復平衡，從而可以用來治療造血干細胞移植之后的免疫排斥反應以及克隆氏病、紅斑狼瘡，硬皮病等自身免疫系統疾病。

脂肪來源的間充質干細胞

       脂肪干細胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）、ADSC多能細胞是近年來從脂肪組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細胞。主要恢復組織細胞的修復功能，促進細胞的再生，恢復年輕面容的同時，身體機能也得到充分改善，有效改善亞健康、早衰等疾病，由內而外真正的有效抵抗衰老。
       由于脂肪組織在人體內儲量豐富,獲取簡便創傷小,在組織工程、器官修復、基因治療等方面都有著廣闊的應用前景,因此脂肪干細胞已成為繼骨髓間充質干細胞后干細胞領域另一個備受關注的熱點。

牙髓來源的間充質干細胞

       牙髓干細胞是目前研究最多的牙源性干細胞。獲取牙髓干細胞相對簡單，主要通過拔牙，乳牙、智齒和正畸牙是其常見來源。而乳牙的牙髓組織主要存在于牙根和牙冠中。2018年8月22日，金巖、施松濤、軒昆、李蓓和郭浩等科學家在《Science Translational Medicine》發表了一項研究成果。他們采集乳牙并分離獲得乳牙干細胞，再植入受傷牙齒中，最終觀察到牙齒血運重建及神經功能的恢復。該技術已用于臨床近50例患者，成功率達95%。
       牙髓干細胞還在神經系統疾病、心臟病、肝硬化、糖尿病、眼科疾病、骨組織工程等多個領域有良好的應用潛能。

造血干細胞

是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的造血前體細胞。

來源：胎肝、胎髓、臍血、成人骨髓、  動員外周血。

臨床應用：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、治療實體瘤、治療地中海貧血、治療重型再生障礙性貧血等。

造血干細胞

       毛囊干細胞是在人的毛囊外根鞘隆突部中的一種。毛囊干細胞屬于成體干細胞，具有，在體內處于靜止狀態，在體內培養活內環境作用下表現出驚人的增殖能力。研究發現，毛囊干細胞具有多向分化潛能，它可以分化成表皮、毛囊、皮脂腺，參與皮膚創傷愈合的過程。

免疫細胞概述

免疫細胞的分類
 Classification of immune cells

CIK：特點有增殖能力強；殺傷活力強；殺瘤譜廣，不受MHC限制，具有廣譜殺腫瘤和病毒的作用，對多重耐藥腫瘤細胞仍敏感；毒副作用小，無嚴重不良反應。

治療優勢：可有清除手術、放化療后殘余的癌細胞及微小病灶，預防腫瘤的復發和轉移；可與放、化療聯合使用，能降低放化療的毒副作用的感染率，提高放化療的療效；可用于放、化療無效的患者，或對化療藥物產生耐藥性的患者的治療；于失去手術機會或已復發轉移的晚期腫瘤患者，能迅速緩解其臨床癥狀，延長生存期；大部分患者出現瘤體減小甚至消失或長期帶瘤生存的治療效果；
由于CIK細胞具有免疫調節和體細胞修復作用，在治療腫瘤的同時，大部分患者尤其是放化療后的患者，可出現消化道癥狀減輕或消失，皮膚有光澤，黑斑淡化，靜脈曲張消失，脫發停止甚至頭發生長或白發變黑等“年輕化”表現，及精神狀態或體力明顯恢復等現象，從而提高腫瘤患者的生存質量，延長生存期。

DC-CIK：采用DC-CIK細胞冶療能夠有效的針對肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、惡性黑色素癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、原發性腹膜癌、白血病、惡性淋巴瘤(T淋巴瘤除外)、皮膚癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、舌癌、唇癌、耳部腫瘤、甲狀腺腫瘤、良性乳腺癌等有著明顯的治療效果。有效清除術后殘余腫瘤細胞，預防腫瘤復發轉移，能將早期腫瘤復發率降低到30%。與放、化療聯合使用能有效降低放、化療的毒副作用，提高放、化療療效。對于沒有機會手術和復發轉移的晚期腫患者，通過大量的DC-CIK重復移植，能迅速緩解晚期腫瘤患者的癥狀，增強患者食欲、改善睡眠、改善患者體質,使患者帶瘤生存。

       NK：是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生。由于NK細胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細胞胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用于靶細胞后殺傷作用出現早，在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞(包括部分細胞系)、病毒感染細胞、某些自身組織細胞(如血細胞)、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應。

       Car-NK：是增強NK細胞靶向性和殺傷功能的過繼性免疫細胞治療技術。CAR-NK技術是在我們先進的NK細胞擴增技術得到的大量NK細胞基礎上，通過基因工程修飾，在NK細胞表面表達能夠和腫瘤特定抗原結合的嵌合抗原受體(CAR)，回輸后能夠特異性識別帶有特定抗原的腫瘤細胞，引發免疫反應從而達到清除腫瘤細胞的目的。

       Car-T：是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，主要應用在復發的急性B系淋巴細胞白血病（經過治療緩解后再次發作），或者難治的急性B系淋巴細胞白血病（使用其他抗白血病治療后病情沒有緩解的）。兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細胞非霍奇金淋巴瘤。CD19陽性復發、難治惡性淋巴瘤。CD19治療失敗，CD22陽性的急性淋巴細胞白血病。

       TIL:是一種淋巴細胞稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），它是一種新型的抗腫瘤效應細胞，具有高效、特異、副作用小等優點。TIL治療的有效率為44%，疾病控制率為89%，治療方案是取得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞以及體積小而圓的T淋巴細胞;將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來選擇培養;在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群;用病人的腫瘤細胞和擴增后的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下，其余的丟棄;用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞(DC)進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL;最后，回輸給預先做了清髓的腫瘤病人。