干細胞制劑制備質量管理自律規范

中國醫藥生物技術協會

第一章 總 則

第一條  為加強干細胞制劑制備質量管理的行業自律，避免干細胞制劑制備過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地制備出符合質量標準和預定用途的干細胞制劑，參照國內外相關規定和指南，制定本規范。

第二條  干細胞制劑是指用于治療疾病或改善健康狀況的、以不同類型干細胞為主要成分、符合相應質量及安全標準，且具有明確生物學效應的細胞制劑。

第三條  本規范適用于干細胞制劑制備的所有階段。

第二章 一般要求

第四條  干細胞制劑的制備應遵循《藥品生產質量管理規范》（GMP）的基本原則及其相關規定以及其他適用的規范性文件。

第五條  干細胞制劑制備機構（以下簡稱制備機構）應建立符合 GMP 要求、完整的干細胞制劑制備質量管理體系，并設立獨立的質量管理部門，履行質量保證和質量控制的職責。

第六條  制備機構應根據每種干細胞制劑的特性及其制備工藝進行風險評估，并建立合理的質量管理策略。

第七條  制備機構的工作區域應合理設計及布局。各功能區域應相對獨立，應有滿足其功能需要的空間、設施、設備和潔凈度要求。質量控制區應與制備區實施物理隔離，行政區、生活區及輔助區等應不防礙干細胞制劑的制備。

第八條  干細胞制劑制備的內、外環境應滿足其質量保證和預定用途的要求，應嚴格控制微生物、各種微粒和熱原的污染風險。

第九條  干細胞制劑制備管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應具有與職責相關的專業知識（細胞生物學、微生物學、生物化學或醫藥等），同時應具有 5 年以上的相關工作經驗或接受過相應的專業培訓，應能夠履行干細胞制劑制備或質量管理的職責。制備管理負責人與質量管理負責人、質量受權人不得相互兼任。

第十條  從事干細胞制劑制備、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員、物料倉儲管理人員等 ）均應根據其工作性質進行專業知識、安全防護、應急預案的培訓和繼續教育。制備機構應建立人員檔案，包括衛生及健康檔案。對直接進行制備和質控操作的已離職員工檔案，應至少保留 30 年。

第十一條  從事干細胞制劑制備的人員、質量控制人員、包裝人員應及時記錄并報告任何可能導致污染的情況，包括污染的類型和程度。制備機構應采取嚴格的措施，避免體表有傷口、患有傳染性疾病或其他可能污染干細胞制劑的人員從事制備、質量控制和包裝的操作。

第十二條  應建立設備、儀器、設施的管理檔案，并建立唯一的編碼標識系統，確保其使用情況的可追溯性，并對相關設備按照其說明書要求建立完善的使用及維護管理制度。

第十三條  與細胞制備、質量控制直接相關的儀器、設備，如滅菌柜、超凈工作臺、生物安全柜、空氣凈化系統和工藝用水系統等，應經過驗證或確認，經質量管理部門批準后方可使用，并進行計劃性校驗和維護。

第十四條  如采用電子信息系統進行管理，制備機構應建立電子信息系統的設計、運行、使用、升級、變更等管理程序，并對其運行的準確性和完整性進行定期驗證。

第三章 供者與采集

第十五條  制備機構應建立并執行干細胞供者評估標準，通過篩查既往病史、家族史、當前健康報告，必要時還應包括出入疫區等其他情況的報告及樣本檢測（包括但不僅限于HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV、梅毒螺旋體等）進行干細胞供者的評估，以預防傳染性疾病和明確的遺傳性疾病通過干細胞制劑進行傳播。

第十六條  有下列情況的人員不應作為異體干細胞制劑的供者：

（一）現病史或既往病史有嚴重傳染性疾病；

（二）家族史有明確的遺傳性疾病；

（三）未排除可能感染嚴重傳染病（如近期出入過嚴重傳染病疫區等），或其他不宜作為供者的情況。

第十七條  自體干細胞制劑的供者，應根據所制備干細胞制劑的來源、特性和預定用途，制定合理的自體供者的評估標準和制備要求，并完成上述病原體篩查。

第十八條  如使用誘導的多能性干細胞作為干細胞的來源，應能追溯到體細胞的供者，應進行供者評估所需的篩查和檢測。

第十九條  如使用體外授精術產生的多余胚胎作為建立人類胚胎干細胞系的主要來源，應能追溯配子的供者，應進行供者評估所需的篩查和檢測。在使用多余胚胎前，應取得胚胎所有人的知情同意和授權，并經過倫理委員會批準。

第二十條  所有人源采集物的采集必須得到供者或其法定代表人、監護人的同意，并簽署知情同意書。

第二十一條  采集機構應是取得《醫療機構執業許可證》的具有供者篩查能力的醫療機構。胚胎干細胞提供機構，必須是經國家相關部門批準的專業機構。制備機構應對采集機構或提供機構的資質進行確認，并定期進行評估。

第二十二條 采集工作應由采集機構的醫護人員實施。采集人員應持有醫師或護士執業證書，并經過相應的培訓后方能進行采集。制備機構應向采集機構和采集人員明確采集物的質量標準、對采集信息和采集記錄的要求、采集物發運前在采集場所的臨時保存條件以及對采集物包裝和發運的要求，必要時制備機構應對采集人員進行培訓和指導。

第二十三條  采集機構應制定采集標準操作規程，并備有采集過程中的應急預案。采集過程應嚴格執行標準操作規程并有真實記錄，采集信息應雙人復核。

第二十四條  采集過程應采取措施保護供者的健康和安全，并通過無菌技術操作最大限度降低污染、感染和病原傳播的風險。采集用的接觸采集物的試劑和物料應無菌、符合臨床安全標準，且在有效使用期內。需由制備機構提供的無菌試劑和物料，應經過制備機構質量控制部門的驗證并合格。

第二十五條  采集機構應向制備機構提供采集物的獲取方式、途徑以及相關的臨床資料，包括但不限于供者的一般信息、既往病史、家族史和當前健康報告等。既往病史和家族史要對遺傳性疾病相關信息進行詳細收集，必要時應收集供者的 ABO 血型、HLA-I 類和 II 類分型資料及 DNA 樣本以及過去三個月內出入疫區的情況報告，以備追溯性查詢。采集機構和制備機構應建立供者個人隱私保護機制，確保個人信息受控。

第二十六條  應建立采集物的唯一標識系統，以配合后續的各個標識系統滿足干細胞制劑的可追溯性。

第四章 接收與制備

第一節 接 收

第二十七條  制備機構應制定并執行每一種采集物的質量標準和接收標準操作規程。應設置采集物的接收取樣工作區，執行采集物的登記、編號、初檢、核對、取樣和暫存功能。接收取樣工作區應與制備區隔離并有獨立的潔凈環境，接收時的取樣操作應在A級潔凈環境下進行。

第二十八條  接收人員收到采集物時應對采集物登記并進行唯一識別編碼，并準確填寫交接信息。

第二十九條  接收人員應對采集物進行初檢，初檢內容包括但不限于：

（一）采集物信息核對，包括名稱、數量、重量、供者信息、健康調查、表單等；

（二）檢查采集物內外包裝及運輸容器是否完整、密封狀態等；

（三）目檢采集物是否有變質、損壞或污染；

（四）取樣并送檢。

第三十條  采集物如有異常或特殊情況，接收人員應及時通知質量管理人員。制備機構應建立采集物異常或特殊情況處置操作規程，進行無害化處理。

第三十一條  當采集物某些檢測項目周期較長時，可先進行后續工藝操作，但應對細胞進行有效的識別和隔離，待檢驗合格后方可對由該采集物制備的干細胞和干細胞制劑予以放行。

第二節 制 備

第三十二條  制備機構應對每種干細胞制劑制備的全過程，建立相應的工藝規程，包括干細胞的富集、擴增、誘導、收獲、凍存、分裝等操作，并進行全面的工藝研究和驗證。

第三十三條  干細胞制劑制備的工藝規程內容包括但不限于：

（一）細胞的富集、分離、純化、擴增和傳代、凍存、細胞系細胞庫的建立、向功能性細胞定向分化；

（二）培養基、輔料和包材的選擇標準及使用；

（三）細胞復蘇、分裝和標記，以及殘留物去除；

（四）干細胞制劑成分及含量；

（五）干細胞制劑制備標準操作規程；

（六）過程質量控制點和中間制劑的質量標準；

（七）終制劑質量標準；

（八）包裝標準操作規程。

第三十四條  應為干細胞制劑的制備設立專用和獨立的制備區、制備設施和設備。應建立干細胞制劑制備區、質量控制區和包裝區的標識制度，包括但不限于工序標識、功能間/區標識、狀態標識、警示標識、應急處置標識等。

第三十五條  應按照工藝規程設計相應操作區的潔凈度級別，非完全密封狀態下的細胞操作（如分離、培養、灌裝等）以及與細胞直接接觸的無法終端滅菌的試劑和器具的操作，應在 B 級背景下的 A 級環境中進行。

第三十六條  應建立嚴格的清場操作規程和建立完整的潔凈區環境監測操作規程，并對每項監測指標制定相應的檢測方法和頻次。

第三十七條  應合理安排制備工序的操作區域，不同質量標準或者工藝規程的干細胞制劑應在不同的房間操作；試劑的準備，干細胞的分離、擴增和誘導分化，干細胞制劑的配制和灌裝或分裝等操作，應在潔凈區內分區域進行；不同批次的干細胞制劑不應同一時間在同一 A 級區域內操作。

第三十八條  干細胞制劑應嚴格按照經批準的重懸液的配方進行配制和灌裝，應盡可能縮短從細胞消化到制劑灌裝的間隔時間。

第三十九條  根據干細胞的特性及制備工藝，應在工藝的不同階段（包括細胞庫）制定相應的過程控制項目及質量標準，包括無菌、支原體、內外源病毒、細胞鑒別、細胞活力及生長特性、細胞純度及均一性、細胞染色體核型、生物學效力、臨床適應證特定指標、異常免疫學反應、內毒素及致瘤性等檢測。

第四十條  應建立干細胞制劑批次和記錄的管理規程。每批干細胞制劑均應編制唯一的批號，并且該批號能追溯到該批次干細胞相應的所有制備信息。

第四十一條  為保證干細胞制劑批次的穩定性、安全性和有效性，可根據干細胞的特性、制備工藝及預期用途，建立細胞庫分級管理體系，如胚胎干細胞可建立細胞種子、主細胞庫和工作細胞庫的三級管理體系。

第四十二條  應根據干細胞制劑的質量標準及制備工藝，明確限定各級細胞庫和干細胞制劑所使用的干細胞的傳代水平（細胞群體倍增水平或傳代次數），不得隨意變更。

第三節 培養基與其他

第四十三條  制備機構應建立并執行物料的采購、接收、檢驗、貯存、發放、使用和運輸的標準操作規程，并予以記錄。關鍵物料應得到藥品監督管理部門的注冊批準，進口物料應同時符合國家進口管理規定。

第四十四條  干細胞制備所用物料的供應商應經過質量管理部門的供應商評估并合格。物料接收前應確認供應商提供的該批物料的說明文件完整并符合相應的質量管理要求，說明文件包括但不限于說明書、合格證、組成成分說明、質量分析證書和化學品安全數據說 明書等。如需要，應由專業檢定機構對物料進行質量檢驗，并出具檢驗報告。

第四十五條  與干細胞直接接觸的物料，應選擇國家批準的臨床應用產品，并建立抽樣檢驗制度，達到所規定的質量標準之后由質量管理部放行以供使用。如無國家批準的臨床應用產品，應符合國家相關管理要求。

第四十六條  干細胞體外擴增培養所用的培養基應無菌、無病毒、無支原體及低內毒素，干細胞制劑中殘留的培養基成分對受者應無不良影響。

第四十七條  培養基在滿足干細胞正常生長的情況下，不得影響干細胞的生物學活性。

第四十八條  應盡可能避免在干細胞培養過程中使用人源或動物源性材料。如需要使用動物血清，應確保其無特定動物源性病毒污染。如需要使用豬源胰酶，應確保其無豬源細小病毒污染。嚴禁使用來自海綿體狀腦病疫區的牛血清。

第四十九條  若培養基中含有人的血液成分，如白蛋白、轉鐵蛋白等生物源性成分，應盡量采用國家已批準的可臨床應用的產品，并明確其來源、批號、制造商及制造商提供的質量檢定合格報告。

第五十條  干細胞培養過程中，尤其是在最后的培養階段中，除非必要，不應使用抗生素。

第五十一條   干細胞制劑制備過程中所用的培養用液體，如鹽溶液、消化液、緩沖液、水等，所有成分應滿足要求的純度級別（例如水應符合注射用水標準），并應無菌、無病毒、無支原體及低內毒素。

第五十二條  干細胞制劑中的重懸液成分應采用國家已批準的可臨床應用的產品，每種成分應滿足現行《中華人民共和國藥典》的質量要求。如無臨床應用產品，應符合國家相關管理要求。

第五十三條  用于特定病原體（HIV、HBV、HCV、EBV、HTLV、CMV 及梅毒螺旋體等）檢查的體外診斷試劑，應使用國家批準的試劑，并嚴格按照檢測規范進行檢測。

第五章 干細胞制劑的貯存和放行

第一節 貯 存

第五十四條  制備機構應建立干細胞中間制劑和終制劑貯存管理規程，并有足夠的貯存容器。貯存方式應滿足質量要求，應能防止差錯、混淆、污染和交叉污染。未經檢驗合格批準放行的干細胞制劑，應在待檢區域中隔離存放。

第五十五條  干細胞制劑的貯存區應建立標準規程管理人員進出、安全保障、應急事故處理等。干細胞制劑的入庫、出庫應建立臺賬，并進行相關記錄信息的核對確認，交接雙方應遵循交接標準規程操作。

第五十六條  干細胞制劑在制備完成至檢驗合格批準放行階段的貯存，應根據干細胞制劑的生物學特性確定貯存方式和管理規程。干細胞制劑的凍存、貯存、復蘇等應有記錄。

（一）無需凍存的干細胞制劑，因質檢、包裝等原因需暫時存放的，其暫存期間的環境要求、安全保障、轉移交接等應按相應的管理規程執行并記錄。

（二）因工藝規程、檢測時間、預定用途等原因，需深低溫凍存后再進入放行程序的干細胞制劑，無論是否需要復蘇，都應按照細胞庫質量管理規范執行并記錄。

第五十七條  干細胞制劑深低溫貯存庫的設計和建造應確保良好的存放條件，冷凍保存溫度不應高于 –150 ℃，應有通風和照明設施，以及必要的氣體監控設施。

第五十八條  干細胞制劑深低溫貯存庫應根據所儲存干細胞制劑的制備階段、生物學特性、儲存目的和終極應用目標采用分級管理制度。分級管理的級別包括但不限于初級細胞庫，主細胞庫和工作細胞庫。不同的分級庫應根據各自用途制定相應的質量標準、檢驗項目和管理規程。

第二節 放 行

第五十九條  制備機構應在符合干細胞制劑質量標準的基礎上制定干細胞制劑的放行標準。

第六十條  干細胞制劑的放行應至少符合以下要求：

（一）在批準放行前，應對每批干細胞進行質量評價；

（二）干細胞制劑的質量評價應有明確的合格結論；

（三）每批干細胞制劑均應由質量受權人簽名批準放行。

第六十一條  干細胞制劑放行前的質量評價包括但不限于：

（一）干細胞來源供者篩查和采集物檢測結果符合相應標準要求；

（二）試劑、耗材等物料的檢測結果符合相應標準要求；

（三）干細胞制劑在凍存前或收獲發放前各項質量控制點均符合質量標準要求，所有必須的檢查、檢測已完成，相關的管理人員已簽字確認；

（四）主要制備工藝和檢驗方法已經過驗證；

（五）留樣檢測已啟動，制備記錄真實完整；

（六）干細胞制劑的制備全過程符合其要求的環境下進行；

（七）變更已經經過質量管理部門批準并已按照相關規程處理完畢；

（八）對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；

（九）所有與該批次干細胞制劑有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其他批次制劑，也一并得到了處理；

（十）經過質量管理部門綜合評價后，由質量受權人確認準予放行。

第六章 運輸與追溯

第一節 采集物的運輸

第六十二條  采集物從采集機構到制備機構的運輸應保證采集物的完好以及運輸人員的健康和安全。

第六十三條  采集物的運輸容器應能夠將運輸過程中的溫度控制在規定的標準范圍內并減少運輸過程中溫度的變化。運輸容器的性能應定期進行確認和驗證，以確保其能為采集物提供符合要求的貯運條件。

第六十四條  采集物運輸容器表面應有明確的標識，包括但不限于：內容物名稱、發運人及聯系方式，接收人及聯系方式、運輸條件、警示標志等。

第六十五條  采集物運輸應有完整運輸記錄。根據運輸記錄，應能夠追溯采集醫療機構的名稱、采集物的名稱、采集物的采集時間、離開采集醫療機構的時間、送達干細胞制劑制備機構時間以及交接的確認。

第六十六條  運輸過程中應保證采集物不被放射線照射。

第二節 干細胞制劑的運輸

第六十七條  干細胞制劑的運輸條件應經過驗證，應盡量縮短干細胞制劑從制備機構到應用機構的運輸時間。應建立發生緊急或意外情況時的運輸應急預案，確保干細胞制劑運抵使用時仍在有效期內。

第六十八條  每批次干細胞制劑均應有發運記錄，并能夠追蹤每批次干細胞制劑的運輸過程，必要時能夠及時全部追回。發運記錄內容應包括但不限于：干細胞制劑名稱、批號、規格、數量、接收單位和地址、發運方及聯系方式、承運方及聯系方式、發運時間、運輸方式等。

第六十九條  對于存在安全隱患決定召回的干細胞制劑，或者未使用和使用后剩余的干細胞制劑，應就地封存，由制備機構進行合法和符合倫理要求的處置并記錄存檔。

第七十條  制備機構如委托第三方機構運輸干細胞制劑，應評估承運機構的資質。承運人應接受制備機構相應的培訓確保其可按照細胞制劑運輸要求完成運輸過程。

第三節 干細胞制劑的標識

第七十一條  制備機構應建立并執行完整的干細胞制劑編碼標識系統，確保干細胞制劑的唯一性和可追溯性。

第七十二條  干細胞制劑編碼與標識應由采集物的唯一捐獻碼和制劑識別碼及狀態標識信息等組成。干細胞制劑標識內容至少應包含以下信息：干細胞制劑唯一性字母或數字識別碼、干細胞制劑名稱、屬性（自體使用或異體使用）、規格、細胞數量、使用方式、制備機構及聯系方式、制備日期及時間、失效日期及時間、貯存溫度等環境要求、生物危害標識以及其他特殊描述說明（如適用）等。

第七十三條  應建立完善的標識的制版、批準、印制、發放、使用、回收銷毀的管理規程，確保標識的準確性和唯一性。

第七十四條  應明確規定不同標識的使用用途和使用節點，確保在采集物的采集和接收，干細胞制劑的制備、凍存、貯存和發運時正確使用相應的標識，使用時應確保至少雙人或由經驗證的機器識別系統進行審核確認。

第四節 記錄與檔案管理

第七十五條記錄系統應涵蓋從采集物采集至輸入（或植入）到受者體內的全過程。

第七十六條每批次干細胞制劑應有批記錄，包括批接受記錄、批制備記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和批干細胞制劑放行審核記錄等與本批次干細胞制劑有關的記錄。

第七十七條  每批干細胞制劑的質量檢驗記錄應包括采集物、中間制劑（種子細胞、主細胞庫、工作細胞庫等）和干細胞制劑的檢驗記錄，可追溯該批次干細胞制劑所有相關的質量檢驗結果。

第七十八條  制備記錄的要素應至少包括：細胞制劑編碼、關鍵制備參數、制備工序實施日期和時間、制備操作人員、關鍵試劑耗材的名稱、貨號、生產商/供應商、批號和有效期、數量、使用儀器設備的信息、審核人員等。

第七十九條  應確保相關記錄內容的受控管理，保證紙質記錄和電子版備份記錄的真實性、保密性和可追溯性。

第八十條  干細胞制劑的批記錄紙質記錄和電子版備份記錄應保存至這批干細胞制劑提取使用后的三十年，電子影像記錄應至少保存三年。

第七章 附 則

第八十一條  本規范為制備機構開展干細胞制劑制備質量管理的基本要求。機構應當根據各自的實際情況確定是否還需要遵照其他的規范。

第八十二條  本規范下列術語含義是：

原代培養：從一個或多個器官或組織直接分離細胞開始培養，到通過亞培養獲得細胞系之前的階段。

細胞系：從組織或原始培養物中通過亞培養或者系列傳代培養產生的具備指定特性的細胞群，可用于細胞儲存。

群體倍增水平：一個細胞系自開始體外培養至一段時間后的群體倍增數。

群體倍增數 = log10（N/N0）× 3.33，其中 N0 是該細胞系起始培養時的細胞數；N 是該細胞系生長一段時間后的細胞數。

胚胎干細胞：一類來源于胚胎，處于未分化狀態，可以長期自我分化和自我更新，具有在一定條件下分化形成各種組織細胞潛能的細胞。

誘導的多能性干細胞：一類通過基因轉染等細胞重編程技術人工誘導獲得的，具有類似于胚胎干細胞多能性分化潛力的干細胞。

成體干細胞：位于各種分化組織中未分化的干細胞，這類干細胞具有有限的自我更新和分化潛力。

批：在同一生產周期中，用同一來源、同一方法制備出來的一定數量的一批制品，在規定限度內，批具有同一性質（均一性）和同一數量。

采集：使用經批準的方法從供者獲得細胞或其來源組織或器官的行為，包括但不限于，捐贈者的血漿分離置換、骨髓、 臍帶血收集、器官或組織獲得。

采集物：從供者身上采集的或從相關提供機構獲得的未經過操作、加工或制備的細胞、組織或器官。

異體供者：所提供的采集物或者細胞制備的制劑有可能用于另一個體的供者。異體供者可以與接受者有遺傳關系，也可以沒有遺傳關系。

自體供者：所提供的采集物或者細胞制備的制劑將只限于用于自身的供者。

潔凈區：潔凈區在潔凈廠房設計規范 GB50073-2001 的定義為：空氣懸浮粒子濃度受控的限定空間。它的建造和使用應減少空間內誘入、產生及滯留粒子。空間內其他有關參數如溫度、濕度、壓力等按要求進行控制。潔凈區可以是開放式或封閉式。潔凈度標準與現行版 GMP 一致。

污染：從周圍環境或其他細胞治療產品引入的有害化學或生物物質。

隔離：為了防止污染和（或）交叉感染，將細胞、采集物或物料存放在規定的物理分隔區域內，或者用其他標準程序加以鑒別的操作。

第八十三條  本規范自發布之日實行，由中國醫藥生物技術協會負責解釋。